Eine umfassende Karte, wie Alzheimer das Gehirn betrifft: Analyse von Genen verändert, durch die Krankheit bieten könnte, die Ziele für neue Behandlungen

MIT-Forscher haben durchgeführt wird die erste umfassende Analyse der Gene in den einzelnen Zellen des Gehirns von Patienten mit Alzheimer-Krankheit. Die Ergebnisse erlaubt die Mannschaft zu identifizieren ausgeprägte zelluläre Signalwege, die betroffen sind, in Neuronen und anderen Arten von Gehirnzellen.

Diese Analyse könnte noch viel Potenzial, neue Wirkstoff-targets für die Alzheimer -, die leiden mehr als 5 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten.

„Diese Studie liefert, aus meiner Sicht, die erste Karte zu gehen, nachdem alle, die molekularen Prozesse, die geändert werden in der Alzheimer-Krankheit in jeder einzelnen Zelle geben, dass wir nun zuverlässig charakterisieren“, sagt Manolis Kellis, professor für informatik und Mitglied des MIT Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory und der Broad Institute des MIT und Harvard. „Es eröffnet eine völlig neue ära für das Verständnis der Alzheimer-Krankheit.“

Die Studie ergab, dass ein Prozess namens axon myelination wird stark gestört in Patienten mit Alzheimer-Krankheit. Die Forscher fanden auch, dass die Hirnzellen von Männern und Frauen unterscheiden sich deutlich, wie Ihre Gene reagieren auf die Krankheit.

Kellis und Li-Huei Tsai, Direktor des MIT Picower-Institut für Lernen und Gedächtnis, sind die senior-Autoren der Studie, die im Mai 1 online-Ausgabe von Nature. MIT postdocs Hansruedi Mathys und Jose Davila-Velderrain sind die führenden Autoren des Papiers.

Single-cell analysis

Die Forscher analysierten post-mortem-Gehirn-Proben von 24 Menschen, die zeigten hohe Stufen von Alzheimer-Pathologie und 24 Personen ähnlichen Alters, die nicht über diese Zeichen der Krankheit. Alle Probanden waren Teil der Religiösen Orden, die Studie longitudinal study of aging und der Alzheimer-Krankheit. Die Forscher hatten Daten zu den Themen “ Leistung auf kognitive tests.

Das MIT-team hat die einzelnen Zell-RNA-Sequenzierung auf etwa 80.000 Zellen von diesen Themen. Frühere Studien, die die expression der gene in Alzheimer-Patienten gemessen, die Gesamt-RNA-Werte aus einem Abschnitt des gehirngewebes, aber auch diese Studien unterscheiden nicht zwischen Zelltypen, die Maske, die Veränderungen, die in weniger reichlich Zelltypen, Tsai sagt.

„Wir wollten wissen, ob wir könnten unterscheiden, ob jeder Zelltyp verfügt über differentielle genexpressionsmuster zwischen gesundem und erkranktem Gehirngewebe“, sagt Sie. „Das ist die macht der single-cell-level-Analyse: haben Sie die Auflösung, um wirklich zu sehen, die Unterschiede zwischen all den verschiedenen Zelltypen im Gehirn.“

Mit der single-cell sequencing-Ansatz, waren die Forscher in der Lage zu analysieren, nicht nur die am meisten vorkommende Zelltypen, die gehören exzitatorische und inhibitorische Neuronen, aber auch seltenere, nicht-neuronale Gehirn-Zellen wie oligodendrozyten, Astrozyten und mikroglia. Die Forscher fanden heraus, dass jeder dieser Zelltypen zeigten deutliche Genexpression Unterschiede in Alzheimer-Patienten.

Einige der bedeutendsten Veränderungen in Genen im Zusammenhang mit der axon regeneration und myelination. Myelin ist eine fetthaltige Hülle, die isoliert Axone, Ihnen zu helfen, die übertragung von elektrischer Signale. Die Forscher fanden, dass in den Personen mit Alzheimer-Genen im Zusammenhang mit der myelination betroffen waren in beiden Neuronen und oligodendrozyten, die Zellen, die produzieren das myelin.

Die meisten dieser Zelle-Baumuster-spezifische Veränderungen in der gen-expression trat früh in die Entwicklung der Krankheit. In späteren Stadien, fanden die Forscher, dass die meisten Zelltypen hatte sehr ähnliche Muster der gen-expression ändern. Speziell, die meisten Gehirnzellen aufgedreht Genen, stress-Reaktion, der programmierte Zelltod, und die zelluläre Maschinerie, die für die Aufrechterhaltung der protein-Integrität.

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Die Forscher entdeckten auch Korrelationen zwischen gen-Expressionsmuster und andere Maßnahmen der Alzheimer-Krankheit schwere, wie das Niveau von amyloid-plaques und neurofibrilläre tangles, sowie kognitive Beeinträchtigungen. Dieses erlaubt Ihnen, zu identifizieren, „Module“ von Genen, die zu sein scheinen im Zusammenhang mit verschiedenen Aspekten der Krankheit.

„Um diese zu identifizieren Modulen erarbeiteten wir eine neuartige Strategie, die beinhaltet die Verwendung von einem künstlichen neuronalen Netzwerk und die es uns erlaubt, zu lernen, die Sätze von Genen, die im Zusammenhang mit den verschiedenen Aspekten der Alzheimer-Krankheit in einem völlig unvoreingenommen, data-driven Mode“, sagt Mathys. „Wir erwarten, dass diese Strategie sehr wertvoll sein, um auch identifizieren gen-Modulen in Zusammenhang mit anderen Erkrankungen des Gehirns.“

Das überraschendste Ergebnis, sagen die Forscher, war die Entdeckung einer dramatischen Unterschied zwischen den Gehirn-Zellen von männlichen und weiblichen Alzheimer-Patienten. Sie fanden, dass die exzitatorischen Neuronen und anderen Zellen des Gehirns von männlichen Patienten zeigten weniger ausgeprägte expression der gene Veränderungen bei der Alzheimer-Demenz als die Zellen aus weiblichen Individuen, obwohl diese Patienten zeigten ähnliche Symptome, einschließlich amyloid-plaques sowie kognitive Beeinträchtigungen. Durch die Kontrast -, Gehirn-Zellen aus weiblichen Patienten zeigten erheblich mehr schwere gen-expression Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit, und einen erweiterten Satz an veränderte Wege.

„Da erkannten wir, dass es etwas sehr Interessantes passiert. Wir waren einfach nur schockiert,“ Tsai sagt.

Bisher ist es unklar, warum diese Diskrepanz besteht. Der Unterschied zwischen den Geschlechtern war besonders stark in oligodendrozyten, die myelin, so die Forscher führten eine Analyse der Patienten der weißen Substanz, die hauptsächlich aus myelinisierten Axonen. Mithilfe von MRT-scans von 500 zusätzliche Themen aus der Religiösen Orden, die Studie-Gruppe, die Forscher fanden heraus, dass die weiblichen Probanden mit schweren Gedächtnisstörungen hatte viel mehr weiße Substanz Schaden als abgestimmt männlichen Probanden.

Mehr Studie ist erforderlich, um festzustellen, warum Männer und Frauen reagieren so unterschiedlich auf die Alzheimer-Krankheit, sagen die Forscher, und die Ergebnisse haben möglicherweise Auswirkungen für die Entwicklung und Auswahl der Behandlungen.

„Es häufen sich klinische und präklinische Hinweise auf einen sexuellen Dimorphismus in der Alzheimer-Veranlagung, aber keine zugrunde liegenden Mechanismen bekannt sind. Unsere Arbeit Punkte auf differenzielle zelluläre Prozesse, die nicht-neuronalen myelinating Zellen, so dass potenziell eine Rolle. Es ist der Schlüssel, um herauszufinden, ob diese Diskrepanzen zu schützen oder zu Schäden am Gehirn Zellen nur in einem von den Geschlechtern-und wie Sie das Gleichgewicht der Reaktion in die gewünschte Richtung auf der anderen,“ Davila-Velderrain sagt.

Die Forscher sind jetzt mit der Maus und humane induzierte pluripotente Stammzell-Modelle zur weiteren Untersuchung einige der wichtigsten zellulären Signalwege, die Sie identifiziert, als im Zusammenhang mit Alzheimer in dieser Studie, einschließlich der Beschäftigten, die in myelination. Sie planen auch für ähnliche gen-expressions-Analysen für andere Formen der Demenz, sind in Bezug auf die Alzheimer-Demenz, sowie andere Erkrankungen des Gehirns wie Schizophrenie, bipolare Störung, Psychose, und verschiedenen Demenzen.

Die Forschung wurde finanziert durch die Nationalen Institute der Gesundheit, ist die JBP-Stiftung und der Swiss National Science Foundation.