Forscher charakterisieren den Mechanismus der Wirkung von CAR-T-Zellen: Signalisieren Eigenschaften und die Aktivität von CAR-T-Zellen sind bedingt durch die Länge des AUTOS intrazellulären Domäne

Die wissenschaftliche Gemeinschaft hat große Fortschritte in den vergangenen zehn Jahren in die Entwicklung einer neuen Klasse von Krebs-Therapie genannt, Immuntherapie, einer Behandlung, aktiviert ein patient das eigene Immunsystem zum Gegner Krebszellen. Eine Art von Immuntherapie, sogenannte Chimären antigen-rezeptor (CAR) T-Zell-Therapie hat gezeigt ausgeprägte Aktivität in bestimmten Krebsarten, und zwei AUTO-T-Therapien, Kymriah® und Yescarta®, haben erhielt die Zulassung von der Food and Drug Administration zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie und großen B-Zell-Lymphom. Aber trotz der Fortschritte haben die Wissenschaftler nicht ganz sicher, wie CAR-T-Zellen-Funktion mechanistisch. Ein team von Moffitt Cancer Center Forscher adressiert diese Unsicherheit charakterisiert und der Wirkmechanismus dieser neuen Agenten in einem neuen Artikel veröffentlichte in dieser Woche in Science Signaling.

CAR-T-Zellen sind einzigartig unter Immuntherapien, dass Sie aus einem Patienten das eigene Immunsystem Zellen. Sie sind gemacht, durch das sammeln und trennen von T-Zellen aus dem Blut eines Patienten. Die T-Zellen dann an ein Labor gesandt, wo Sie sind, geändert, hinzufügen von einem speziellen rezeptor namens ein AUTO erkennt, dass Krebs-Zellen. Die genetisch veränderten Zellen sind erlaubt, zu wachsen und vermehren sich im Labor, und dann zurück in der Klinik zu sein, in den Patienten infundiert.

Die genetischen Veränderungen, die vorgenommen wurden, um die T-Zellen wurden so optimiert, dass eine stärkere anti-tumor-Antwort. Eines der Gene, die eingefügt ist in die T-Zelle ist ein Teil eines T-Zell-rezeptor, genannt CD3?, verbunden mit einem Modul, dass die Ziele einer Krebs-Zelle. Zusätzliche costimulatory Reste sind ebenfalls enthalten, mit aktuellen Versionen der Dritten generation Autos, darunter mehr als eine costimulatory-rezeptor. Aber einige Studien deuten darauf hin, dass mehr als ein costimulatory moiety kann nicht die Dritte generation des Autos effektiver. Andere Modifikationen haben konzentrierten sich auf die strukturelle Gestaltung der Rezeptoren, wie die region, verankert den rezeptor in die Zelle.

Es ist unklar, wie diese verschiedenen genetischen und strukturellen designs der Autos, die Auswirkungen von biologischen Signal-und immun-Zell-Effekte. Angesichts der zunehmenden Nutzung von CAR-T-Zellen als genehmigt therapeutische Wirkstoffe und sich in klinischen Studien, die Moffitt-Forscher glauben, dass es entscheidend ist, die Mechanismen zu verstehen, wie diese Therapien arbeiten, in der Patienten.

Um besser zu verstehen, wie die CAR-T-Zellen-Funktion, ein multidisziplinäres team von Moffitt-Forscher verwendet eine Vielzahl von Ansätzen, basierend auf der Proteomik zu vergleichen CAR-T-Zellen, die gezielt das gleiche Molekül auf Krebszellen, unterschieden sich aber in Ihren intrazellulären design und antitumor-Aktivität. Sie entdeckt, dass die beiden zweiten und Dritten generation-Rezeptoren binden, um eine Vielzahl interagierender Partner, von denen einige gegenseitig ausschließen. Wichtig ist, nur die zweite generation des Autos waren in der Lage, die Stimulierung der expression von CD3? das ähnelte dem natürlichen rezeptor. Die Forscher entdeckten, dass diese Tätigkeit von der zweiten generation-Rezeptoren abhängig war von der Tragwerksplanung über die intrazelluläre region, und nicht von der Wahl der costimulatory Moleküle oder die Gestaltung der region, verankert den rezeptor in die Zelle. Zusätzlich wird durch eine detaillierte phosphoproteomic Umfrage zeigten Sie, dass die zweite generation-Rezeptoren waren in der Lage zu aktivieren downstream-signaling boten effektiver als die Dritte generation-Rezeptoren.

„Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die zweite generation Autos aktivieren können zusätzliche Quellen der CD3-Signalisierung, und dies kann dazu beitragen, intensiver Signalisierung und superior antitumor-Wirksamkeit, dass Sie im Vergleich zu der Dritten generation von Autos“, erklärt Daniel Abate-Daga, Ph. D., Blei-Autor der Studie und assistant Mitglied der Abteilung von Immunologie an Moffitt.

Das team hofft, dass Ihre Forschung ermöglicht ein besseres Verständnis des Autos und führen zu einer Verbesserung der AUTO-designs und antitumor-Aktivität. Die systematische Zuordnung der signalproteine interagieren mit den Autos, und der Signalwege, ausgelöst durch Fahrzeuge mit unterschiedlichen Bauformen, bieten tools für die Entwicklung von neuartigen Rezeptoren mit präziser gesteuert-Funktionen. „Wie bewegen wir uns in Richtung der klinischen Anwendung von synthetischen Immunologie-Produkte werden auch diese Daten kann Hilfe bei der Gestaltung der nächsten generation von Autos und Kombinationstherapien“, sagte Maria Ramello, Ph. D., die Studie der erste Autor und ein postdoctoral fellow an Moffitt.

Die Studie wurde gefördert im Teil durch die Nationalen Institute der Gesundheit; die Proteomik, Molekulare Genomik und der Flow Cytometry Core Facilities an Moffitt; und einen Zuschuss von Moffitt Lung Cancer Center of Excellence der Immuno-Oncology Group.