Major mutation Muster in Krebs tritt in bursts: Neue Ressource kann helfen, zu verstehen, die Ursprünge von Krebs

Forscher haben eine riesige Ressource für die Untersuchung der biologischen Mechanismen, die Krebs verursachen. Die Wissenschaftler vom Wellcome Sanger Institute und Ihre Mitarbeiter identifiziert, die die Muster der DNA-Schäden — mutational Fingerabdrücke vertreten, dass die Ursprünge von Krebs-anwesend waren über tausend human cancer cell lines. Sie zeigte auch, dass eine große mutation Muster gefunden in der menschlichen Krebs, die zuvor im Zusammenhang mit einer virus-Bekämpfung Immunantwort aufgetreten ist, in bursts in der Krebs-Zell-Linien mit langen Perioden der Stille dazwischen, aber die Ursache für diese mutational platzt, bleibt geheimnisvoll.

Veröffentlicht heute (7. März) in der Zelle, die Ressource, die es Wissenschaftlern ermöglicht, zu studieren, was bewirkt, dass Mutationen, führen zu die Entwicklung von Krebs, direkt in menschliche Krebszellen. Das Verständnis in diese mutational Prozesse könnte helfen Forscher finden neuartige Wege für die Forschung zur Krebsprävention und-Behandlung.

Alle Krebsarten entstehen durch DNA-Mutationen, und diese Mutationen bilden die molekulare Fingerabdrücke in der DNA genannt mutational Signaturen. Mehr als 50 verschiedene Signaturen gefunden wurden, von denen viele sind, die durch äußere Einflüsse, z.B. UV-Licht Exposition oder Rauchen von Tabak. Andere sind aufgrund von Faktoren innerhalb der Zelle wie den Ausfall von DNA-Reparatur-Mechanismen. Allerdings sind die Ursachen der vielen mutational Signaturen unbekannt sind, und Sie sind extrem anspruchsvoll experimentell erforschen.

Die Forscher untersuchten das Genom-Sequenzen von 1,001 menschlichen krebszelllinien und 577 Transplantationen von menschlichen Krebserkrankungen*, einschließlich der am häufigsten verwendeten Modelle in der Krebsforschung und-Therapeutika testen. Sie verwendet alle bekannten mutational Signaturen und katalogisiert, die Unterschrift ist in jedem Krebs-Modell. Diese Ressource erlaubt es den Wissenschaftlern, wählen Sie bestimmte Zell-Linien und untersuchen, wie jedes mutational Muster änderte sich im Laufe der Zeit in Krebs Zellen.

Sie fanden heraus, dass mutational Unterschriften von bekannten externen Faktoren wie Rauchen oder UV-Licht gestoppt wird erstellt in Zelllinien, in der Erwägung, dass die meisten Unterschriften im Zusammenhang mit Faktoren innerhalb der Zelle weiter generiert werden, und mit einer Konstanten rate. Überraschend ist jedoch, entdeckten Sie, dass zwei common mutational Signaturen im Zusammenhang mit einer DNA-editing protein, bekannt als APOBEC, tatsächlich ein-und ausgeschaltet im Laufe der Zeit in Zelllinien, ein Phänomen, das Sie als „episodische Mutagenese.“

APOBEC-DNA editing Enzyme sind Teil des angeborenen Immunsystem, schützen uns vor Infektionen, verursacht durch Mutationen in Viren wie HIV, verlassen APOBEC mutational Signaturen in das virale Genom. APOBEC-wie Signaturen sind eine wichtige mutation Muster in Krebs, in mehr als 70 Prozent der Krebs-Typen. Eine Theorie dafür ist, dass Viren oder Entzündung könnte aktivieren die Enzyme, die wiederum das menschliche Genom anstelle des virus. Jedoch Zelllinien sind nicht Gegenstand der Entzündung und keine Viren gefunden wurden, was auf andere Faktoren beteiligt sind. Wichtig ist, Zelllinien gefunden zu erzeugen, diese und andere Signaturen im Laufe der Zeit kann jetzt genutzt werden, von den Forschern zu untersuchen, die zugrunde liegenden Ursachen von Mutationen in Krebs.

Dr. Mia Petljak, der erste Autor auf dem Papier des Wellcome Sanger Institute, sagte: „Mutational Signaturen in der menschlichen DNA repräsentieren die Spuren die mutational Prozesse, die in der Vergangenheit passiert ist. In der ersten systematischen Studie von mutational Signaturen in Zelllinien im Laufe der Zeit, fanden wir, dass die Unterschriften zuvor im Zusammenhang mit APOBEC-Enzymen waren die einzigen Mutationen, die kam in Ausbrüche von Aktivität. Zelllinien, die weiterhin zum generieren von APOBEC-Zusammenhang, und andere, die Signaturen im Laufe der Zeit nun uns und die anderen Gruppen mit einer Reihe von leistungsstarken tools, um zu studieren Ursachen menschlicher Krebserkrankungen — die Ursprünge von Mutationen.“

Dr. Peter Campbell, Autor vom Wellcome Sanger Institute, sagte: „Durch die Anmerkungen über tausend öffentlich zugänglich Krebs-Zell-Linien mit Informationen über mutational Unterschriften, wir haben die größte Ressource für die experimentell Untersuchung der biologischen Mechanismen, die diese Signaturen. Jetzt werden die Forscher in der Lage sein wählen Sie die richtige Zelle, Zeile, mit zu arbeiten und systematisch knock-out einzelner Gene zu studieren, wie sich diese auf die Generierung von beliebigen mutational Unterzeichnung im Laufe der Zeit.“

Dr. David Scott, Cancer Research UK director of discovery research, sagte: „Diese internationale Mannschaft hat eine Riesen-Bibliothek mit den genetischen codes, die die Grundlage für Krebs. Wissenschaftler überall und zu jeder Zeit kann ‚check out‘ Krebszellen aus der Bibliothek mit dieser genetischen information, die Untersuchung der spezifischen Ursachen der Erkrankungen, und die Mechanismen, die wir nutzen können, um zu verhindern oder zu behandeln, Sie in Zukunft. Krebs ist ein globales problem und erfordert eine Globale Lösung.“

„Diese Forschung unterstützt, das Cancer Research UK‘ s Grand Challenge-initiative, zeigt den Wert der Zeichnung auf die expertise der Forscher aus der ganzen Welt zu verstehen, die Ursachen von Krebs.“

Professor Sir Mike Stratton, Blei-Autor vom Wellcome Sanger Institute, sagte: „die Menschliche Krebs-Zell-Linien tragen die Unterschriften von die mutational Prozesse, die led an den Krebs. Unsere Arbeit untersucht, welche Ursachen diese Signaturen führen zu einem besseren Verständnis der Entstehung der Krebserkrankungen. Wenn wir genau bestimmen können, was löst diese mutational Prozesse, könnte es möglich sein, zu vermeiden oder zu begrenzen, dass die Exposition und damit Hilfe zur Prävention von Krebs.“