Verwendung von Histonen als Köder: Wie Zellen darüber entscheiden, wie zu reparieren Ihre DNA?

Wenn DNA in den Zellkern beschädigt wird, werden unsere Zellen zurückgreifen können, um eine Vielzahl von Reparaturmechanismen. Eine kürzlich veröffentlichte Studie in Nature Cell Biology, an denen Wissenschaftler vom Helmholtz Zentrum Muenchen wichtige Beiträge geleistet, erläutert der molekularen Grundlagen, die von einer Zelle macht die Wahl zwischen diesen repair-Mechanismen. Der trick der Wissenschaftler: Sie entwickelten einen molekularen Köder buchstäblich die Fische aus den entsprechenden Proteinen aus dem Zellkern. Nach Ansicht der Autoren, diese Studie eröffnet neue Möglichkeiten für Krebstherapien in der Zukunft.

Die Abfolge der Basenpaare in der DNA enthält die genetische information aller Lebewesen. Nicht alle Gene sind jedoch aktiv zur gleichen Zeit-dies hängt auch von anderen Faktoren, die das geschehen rund um die DNA. Histone spielen eine wichtige Rolle. „Histone sind Proteine, um die unsere DNA gewickelt ist, und die somit dazu dienen Paket das genetische material,“ sagt entsprechenden Autor Dr. Till Bartke, stellvertretender Direktor des Instituts für Funktionelle Epigenetik (IFE) am Helmholtz Zentrum München. „Je nachdem, wie die histone chemisch modifiziert, Sie können unterschiedliche Auswirkungen auf die DNA und Steuern die Genaktivität.“ Das primäre Ziel von Bartke und das IFE ist es, herauszufinden, wie dieser sogenannte „Histon-code“ funktioniert.

Um dies zu erreichen, haben die Forscher rekonstruieren bekannt chemischer Histon-Modifikationen in einem Reagenzglas und untersuchen, welche Proteine selektiv binden, um Sie in einem Extrakt aus den Kernen der Zellen. „Einfach gesagt, wir bauen eine molekulare Köder mit den vorgegebenen histone und es verwenden, um die Fischerei in der Kern — und dann wird es spannend zu sehen, was wir auf unserer ‚Haken'“, sagt Bartke.

DNA-Reparatur in den Fokus

In Ihrer aktuellen Forschungsarbeit, Bartke und sein team verwendet diese Methode für die Suche nach Proteinen, binden spezifisch an neugebildete chromatin*. „Die Idee war, um Proteine zu identifizieren, die in der Lage sind zu differenzieren zwischen alten und neuen chromatin und daher eine Funktion in der Replikation und Reparatur der DNA“, sagt der Molekularbiologe. Die Forscher fanden eine Gruppe von strukturell verwandten Enzym-komplexe, die beteiligt sind, in der Zelle seiner Wahl von DNA-Reparatur-Signalweg.** In weiteren Untersuchungen, die dänischen Kolleginnen und Kollegen der Leitung von Anja Groth am Biotech Research and Innovation Centre (BRIC) der Universität Kopenhagen erläutert im detail, welche Proteine und strukturelle Elemente teilnehmen, die in der Zelle die Entscheidung, welche der verschiedenen DNA-Reparatur-Mechanismen zu initiieren.

Ansatz für die Krebstherapie?

Das zentrale element dieses Reparatur-Prozess ist ein Enzym-Komplex assoziiert mit BRCA1 (Abkürzung für „Breast Cancer 1′), einem gen, dem viel Aufmerksamkeit geschenkt wurde als Risiko-marker für Brustkrebs.*** „Träger von Mutationen in den BRCA1-Gens haben ein erhöhtes Risiko der Entwicklung von Brust-oder Eierstockkrebs, weil Ihre DNA-Schaden-Reparatur-system fehlerhaft ist, und dies in der Folge kann es zu einer Ansammlung von weiteren schädlichen Mutationen. Allerdings, Krebs-Patienten tragen Mutationen in den BRCA1-gen können behandelt werden mit PARP-Inhibitoren, einer Klasse von Medikamenten, die besonders wirksam bei diesen Patienten“, sagt Bartke.

Als Teil der Publikation, der britische Wissenschaftler unter der Leitung von Ross Chapman am Wellcome Centre for Human Genetics in Oxford dann speziell untersucht werden die Auswirkungen von Mutationen in den BRCA1-Komplex, die sich auf die Teil verantwortlich für die Anerkennung der neu gebildeten chromatin. Zellen, in denen diese region inaktiviert wurde, konnte getötet werden, sehr effektiv durch einen PARP-inhibitor.

„Durch die Zusammenarbeit unserer drei Arbeitsgruppen, die wir jetzt wissen, die genaue Funktion dieser wichtigen DNA-Reparatur-Proteine mit dem chromatin binding site des BRCA1-Komplex haben wir bereits identifiziert, die Ziel-Struktur, die wir verwenden können, für die medizinische intervention, um die Behandlung von Krebs-Patienten. Die Verwendung kleiner Moleküle, es würde zum Beispiel möglich sein, zu imitieren, die BRCA1-mutation und damit PARP-Inhibitoren verwendbar für ein breiteres Spektrum von Patienten, die nicht tragen diese mutation.“ Ein vielversprechender Anfang gemacht worden, sagt Bartke und Unternehmen bereits die Entwicklung solcher Moleküle.

Weitere Informationen

* In der Erwägung, dass in alten chromatin das Lysin in der position 20 von Histon H4 (H4K20) ist fast immer modifiziert mit zwei methyl-Gruppen (H4K20me2), das chromatin, die neu gebildet, während der DNA-Synthese ist gekennzeichnet durch (noch) keine methyl-Gruppen vorhanden, die an dieser Stelle (H4K20me0). Durch Vergleich dieser beiden Staaten und die Proteine gebunden werden, Bartke und sein team waren in der Lage zu identifizieren, protein-komplexe, die spezifisch erkennen neugebildete chromatin (H4K20me0) und müssen daher eine Funktion in der Replikation und Reparatur des Erbguts.

** In der ’nicht-Homologe end-joining‘ Weg zwei nicht-Homologe enden der DNA miteinander verbunden werden, wenn es keine Schwester-chromatid zur Verfügung, die als Vorlage dienen. Diese Methode ist sehr fehleranfällig und als ein Ergebnis führt zu Mutationen im Erbgut. Homologe Rekombination, auf der anderen Seite, repariert DNA-Schäden durch die intakten genetischen information auf die Schwester-chromatid und gilt als praktisch fehlerfrei.

*** Die Schauspielerin Angelina Jolie, zum Beispiel, wurde eine vorsorgliche Brust-amputation, denn Sie trägt eine vererbte mutation im BRCA1-gen.