Forscher erzeugen neuartige Zell-Modell der Alterungs-assoziierten Dickdarmkrebs-Risiko

Johns Hopkins Kimmel Cancer Center Forscher sagen, eine neue Studie von Clustern von Maus-Zellen bekannt als „organoids“ hat sich deutlich verstärkt Hinweise, dass epigenetische Veränderungen, gemeinsame Alterung spielen eine wesentliche Rolle in der Darmkrebs-initiation. Die Ergebnisse zeigen, dass epigenetische Veränderungen sind der Funke, der schiebt Doppelpunkt-Krebs-fahren-gen-Mutationen in Aktion, sagen die Forscher.

Das Modell wurde entwickelt, um imitieren die Veränderungen eher Ursache Krebs in Kolon-Zellen im Laufe der Zeit, möglicherweise mit dem ein Rahmen für die Messung solcher Veränderungen in der menschlichen Labor-gewachsen colon-Zellen zu beurteilen, Krebs-Risiko.

Die meisten Krebsarten enthalten epigenetische und genetische Veränderungen, aber, wie Sie arbeiten zusammen, um Krebs zu verursachen war nicht gut verstanden, sagt Stephen Baylin, M. D., das Virginia und D. K. Ludwig Professor für Krebsforschung und professor für Onkologie und Medizin. Die Forscher fanden heraus, dass epigenetische Veränderungen gekennzeichnet durch Veränderungen in der DNA-Methylierung, ein Prozess, durch den Zellen hinzufügen winzige methyl chemischen Gruppen zu einem Anfang einer region eines Gens die DNA-Sequenz, die oft silencing gen-Aktivierung—ist eine wichtige Komponente der Krebs-initiation. In Ihrer Labor-Modell, bekannten Krebs-fahren-gen-Mutationen nicht die Ursache für Darmkrebs zu bilden, es sei denn, die epigenetische Methylierung änderungen an der DNA waren ebenfalls anwesend.

Die Ergebnisse wurden berichtet in der Februar-Ausgabe der Krebs-Zelle.

Krebs ist vorwiegend eine Krankheit des Alterns, mit der Mehrheit der vorkommenden Krebsarten bei Menschen über 60 Jahren. Studie Darmkrebs in der Einstellung des Alterns, Baylin und senior entsprechenden Autors Hari Easwaran, Ph. D., assistant professor für Onkologie, und das team verwendet eine Maus Doppelpunkt organoids abgeleitet von sechs bis acht Wochen alte Mäuse. Organoids sind Labor – gewachsenen Zellen, die Klumpen zusammen und ähneln bestimmten normalen Organen, wie dem Doppelpunkt, in diesem Fall, und wachsen, auf unbestimmte Zeit. Die Forscher verglichen colon-organoids mit und ohne Mutationen in der BRAFV600E, eine bekannte Krebs-fahren-gen-mutation vor allem für die menschliche rechtsseitigen Darmkrebs.

„Als die organoids im Alter, Sie blieben genetisch stabil, wurde aber epigenetisch instabil, auch ohne BRAF-mutation eingeführt wird“, sagt Easwaran. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass erworbene DNA-Methylierung für die „Alterung“ des organoids, zum schweigen gebracht Krebs schützende Gene, die in einem Muster ähnlich dem menschlichen Altern assoziiert mit Risiko für Dickdarm-Krebs, durch die Dekade.

Das team entwickelt die colon-organoids mit einem transgenen BRAF-mutation, die Sie aktivieren könnten auf Nachfrage. In allen BRAF-aktiviert organoids, DNA-Methylierung notwendig war für die mutation zu initiieren tumor-Entwicklung. Ohne diese epigenetische Veränderung, die mutation, die nicht initiieren Krebs bei Mäusen.

„Unsere Studie zeigt, dass die promoter-DNA-methylierungs-vermittelten silencing für wichtige Stammzell-regulator-Gene spielen eine entscheidende Rolle, damit die BRAF-mutiertes Onkogen zu initiieren Krebs“, sagt Easwaran.

Die eingeführt, das eine BRAF-mutation dauerte vier bis fünf Monate zu verursachen Tumoren in den Jungen organoids, die hatte nur ein paar DNA-Methylierung verändert sich, aber das dauerte nur zwei bis drei Wochen in der alten organoids, dass kumuliert mehr epigenetische Veränderungen. Wenn die Forscher künstlich inaktiviert einige der wichtigsten Gene in der Jungen organoids, verwandelt es Jungen organoids in alt-organoids, und Sie wurden empfindlich auf schnelle tumor-Bildung durch die BRAF-mutation.

„Im wesentlichen werden wir“ im Alter “ jung-Zellen zu alt werden, methylierungs-Weise. Im Allgemeinen, das Risiko von Krebs steigt mit dem Alter, aber wenn wir die Verschiebung des epigenetischen Landschaft durch änderungen des Lebensstils zu beschränken, die Auswirkung der Methylierung Schwankungen, könnten wir in der Lage, Krebs zu verhindern von der Entwicklung“, sagt Easwaran. „Obwohl diese Studien wurden durchgeführt um zu untersuchen, BRAFV600E-vermittelten Tumorentstehung, wir glauben, dass unsere Ergebnisse gelten für die Krebs-Fahrer Rollen von anderen onkogenen Mutationen.“

Ernährung, hohe Kalorienzufuhr und altersbedingten Entzündungen sind unter anderem die Faktoren geglaubt, um die Unterstützung der evolution von epigenetischen Instabilität, da die Krebse bilden.

„Was ist aufregend für mich ist die Erstellung eines potential-aging Modell und Krebsrisiko im Labor, in der die Gene manipuliert haben funktionelle Bedeutung für die Ereignisse“, sagt Baylin. „Wenn das, was wir sehen in diesen Maus-Studien tritt in der menschlichen Alterns, das Modell viel Einblick in die Mittel zur Verhinderung und/oder abfangen von Krebs zu entwickeln.“

Easwaran und Baylin sagen ein assay geschaffen werden könnten, zu überwachen, für epigenetische Veränderungen, die Vorhersage für Darmkrebs-Risiko. „Wenn ein 50 – oder 60-jährige hat Gene methyliert sind wie eine 80-jährige, könnte man schliessen, dass ein erhöhtes Risiko für Krebs“, sagt Easwaran.