Forschung deckt Mechanismus hinter den Epilepsie Angelman-Syndrom

Ein wesentlicher Mechanismus zugrunde liegenden neuronalen Dysfunktion in Angelman-Syndrom (AS), eine syndromale form der Autismus-Spektrum-Störung, hat—zum ersten mal—gezeigt, die durch innovative Forschung, geführt von der Duke-NUS Medical School und der National Neuroscience Institute (NNI), die unter der National Neuroscience Research Institute in Singapur (NNRIS)—ein joint venture kombiniert neuroscience Forschungs-know-how aus beiden Organisationen. Der Befund kann bringt die Forscher näher an die Entwicklung von Behandlungsmöglichkeiten für diese seltene genetische Erkrankung, die tritt bei etwa 1 in 15.000 Geburten in Singapur.

Unter Verwendung von humanen induzierten Neuronen, die das team entdeckt, dass eine spezifische Ionen-Kanäle, die ermöglicht, Kalium passieren-Zellen war falschreguliert in den Neuronen von ALS-Patienten‘ Zellen. Diese änderung, verursacht durch ein fehlendes gen, scheint verantwortlich zu sein für die häufigen Anfälle ALS Patienten. Daher unterdrücken die spezifische Ionen-Kanal-Aktivität konnte letztlich lösen Anfälle erlebt ALS die Patienten. Als das fehlende gen ist Häufig mit anderen Formen von Autismus, der gleiche Mechanismus verantwortlich sein kann für eine breitere Palette der Symptome, die man bei Autismus und der Suche nach einer Behandlung für Sie könnte möglicherweise profitieren Menschen mit Autismus im Allgemeinen.

In Singapur, eine in 150 Kindern hat Autismus, einer Entwicklungsstörung, betrifft Kommunikation und Verhalten—höher als der weltweite Durchschnitt von einer in 160 Kinder. Leider gibt es derzeit keine eine standard-Behandlung für Autismus, teilweise, weil die Ihr zugrunde liegenden Ursache und der Mechanismus ist bisher unbekannt.

ALS Patienten benötigen eine lebenslange Pflege, wie Sie live mit Entwicklungsverzögerung, fehlender Sprache und häufige Anfälle. WIE und Autismus teilen sich eine gemeinsame genetische Grundlage, insbesondere eine Störung in der Anzahl der Kopien, die Ubiquitin-Protein-Ligase E3A (UBE3A) gen. Deshalb glauben viele Forscher, dass die Identifizierung des Mechanismus, der Basiswert kann dazu führen, Therapie-Optionen für Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen wie Krampfanfälle und Lern-Behinderung. Jedoch werden vorhandene Studien unter Verwendung von Maus-Modelle—aktuell die go-to-experimentelle Modelle für die biomedizinische Forschung an nicht vollständig an den zugrunde liegenden Mechanismus der Netzwerk-Hyperaktivität führt zu epileptischen Anfällen beobachtet WIE. Darüber hinaus ist es unklar, ob ähnliche pathologische Mechanismen funktionieren in der human-ALS-Fälle.

„Die Erkenntnisse, die aus Maus-Modellen ALS schwierig geworden, zu übersetzen in Studien am Menschen, weil wesentliche Unterschiede zwischen Mensch und Maus Neuronen, die sich in einer Unfähigkeit zu identifizieren und einen eindeutigen Mechanismus kann dazu führen, dass wirksame Therapeutika“, erläutert Associate Professor Hyunsoo Shawn Je von der Duke-NUS “ Neurowissenschaften und Verhaltensstörungen Programm, senior-Autor der Studie.

Die wenigen Studien, die verwendet haben, die menschliche Neuronen abgeleitet von Patienten induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) wurden nicht ausreichend erklären die Epilepsie-Netzwerk-Aktivität beobachtet, ALS die Patienten. Ein zentrales Anliegen bezüglich dieser Studien ist, dass die begrenzte funktionale Reifung des menschlichen Neuronen gewachsen in Langzeit-Kulturen kann sich auf die Modellierung der wahren Krankheit Phänotypen bei menschlichen Patienten.

Das Forscherteam von der Duke-NUS und NNI, zusammen mit Kollegen aus der Genom-Institut von Singapur (GIS), das Singapore Bioimaging Consortium (SBIC), die Agentur für Wissenschaft, Technologie und Forschung (A*STAR), der National University of Singapore (NUS) und der Duke University konzentrierten sich daher auf die Untersuchung der funktionellen Veränderungen des menschlichen Neuronen induziert von ALS Patienten-abgeleiteten iPSCs sowohl die einzelne Zelle und das Netzwerk ensemble Ebenen mit dem Einsatz von funktionell ausgereiften zwei-dimensionale (2-D) menschlichen neuronalen Kulturen sowie drei-dimensionale (3-D) menschliche kortikale organoids, oder mini-Gehirne.

„Unsere Studie verwendete 2-D-menschlichen neuronalen Kulturen, aktiviert die beschleunigte Entdeckung von funktionalen unterschieden auf der individuellen Ebene der Zellen in den Gehirnen von normalen Individuen im Vergleich zu jenen mit ALS,“ Assoc Prof Je geklärt. „Der Einsatz der 3-D menschliche mini-Gehirne dann erlaubt uns zu überwachen spontane Netzwerk-Aktivitäten, verbindet die Erkenntnisse der abnorme feuern von einzelnen Neuronen und Beschlagnahme-ähnliche Aktivitäten wie die, die beobachtet, WIE Patienten Gehirne.“

„Wir haben festgestellt, dass die Dysfunktion der ein bestimmtes Molekül, bekannt als die large conductance calcium-activated potassium (BK) Kanal, es war falschreguliert in Neuronen abgeleitet von ALS-Patienten‘ Zellen, und diese scheint verantwortlich zu sein für die häufige Krampfanfälle bei Patienten, die“ Dr. Alfred Sonne, Junior Principal Investigator an NNI und co-erste Autor der Studie, erarbeitet.

„Die integrative Analyse von Daten erhalten Sie von funktionell ausgereiften 2-D-Neuronen und 3-D-organoids mit einer Kombination von genetischen, biochemischen, elektrophysiologischen und bildgebenden assays stellt eine moderne Plattform für die Untersuchung von neuronalen Phänotypen in vitro. Dieser Ansatz anwendbar sein können, zu Krankheit modelling Studien durchgeführt, in andere Gewebe oder Organe“, so Dr. Qiang Yuan, co-erste Autor von der Duke-NUS, hervorgehoben.

„Neuartige Ansätze, wie Sie in dieser Studie haben das Potenzial zu entsperren, neue Wege der Entdeckung, wo herkömmliche Methoden kurze gefallen sind“, kommentierte Professor Patrick Casey, Senior Vize-Dekan für Forschung an der Duke-NUS. „Dieser faszinierenden Studie nicht nur ermittelt, eine plausible Wirkstoff-Ziel zur Behandlung der Epilepsie bei Patienten, sondern deutet auch auf einen Paradigmenwechsel in der Gestaltung von experimentellen Methoden zur Bekämpfung menschlicher Erkrankungen des Gehirns.“

„ALS-Patienten haben zu Leben und zu bewältigen, der häufige Anfälle von epileptischen Anfällen—jeder Tag ist ein harter Kampf, denn nicht nur die Patienten, sondern auch Ihre Familie. Diese Forschung steht beispielhaft für die aktive Zusammenarbeit und setzt auf die unterschiedlichen know-how innerhalb der NNRIS. Das team hat neue Wege beschritten, die mit diesen Entdeckungen, und es ist wichtig, dass wir auch weiterhin zu verfolgen, die die Wissenschaft für eine bessere Behandlung Optionen, so dass unsere Patienten führen können, glücklicher und gesünder Leben“, sagte Professor Tan, Eng-King, Director, Research und Senior Consultant, Abteilung von Neurologie an der NNI.