Cancer control: Struktur von wichtigen transport-proteins gelöst

Bestimmte Krebszellen angewiesen auf den Export des Metaboliten Laktat, welches sich ansammelt, während die Erzeugung im Bereich Energie. Laktat spielt eine wichtige Rolle in vielen biochemischen und zellulären Prozessen. In gesunden Zellen produziert wird es, wenn unser Körper nicht ausreichend mit Sauerstoff versorgt, die während der intensiven übung. Während dieser anaeroben Energiegewinnung, das Laktat sammelt sich in den Zellen und versauert Sie. In bestimmten Krebs-Zellen, Stoffwechselvorgänge gestört sind und große Mengen an Laktat produziert werden, auch wenn die Versorgung mit Sauerstoff ist ausreichend zur Deckung des Energiebedarfs. Dieses Phänomen ist bekannt als „Warburg-Effekt“, wurde beobachtet, zum ersten mal von Otto Warburg, für deren Entdeckung erhielt er den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin im Jahre 1913.

Die Hemmung der Transportwege

Krebs-Zellen mit einem transport-protein, monocarboxylate transporter 4 (MCT4), zum export von Laktat und damit zu reduzieren zelluläre übersäuerung. Der transporter steigt die Laktat-Konzentration außerhalb der Zelle und versauert die Zelle umgibt. Dies unterstützt das Tumorwachstum und die Metastasierung als exportiert Laktat ist, die bis in andere Krebszellen, die von einem anderen transport-protein (MCT1), wo es dient als Treibstoff. Daher die Hemmung der MCT1-und MCT4 ist ein vielversprechender Ansatz zur Bekämpfung bestimmter Arten von Krebs. Bisher sind jedoch keine zugelassenen Inhibitoren für diese Transporter sind auf dem Markt. „Zu entwickeln, um so potenter und hoch selektiver Hemmer detaillierte Kenntnisse der Strukturen des MCT1 und MCT4 ist wichtig“, sagt Dimitrios Fotiadis aus dem Institut für Biochemie und Molekulare Medizin (IBMM) der Universität Bern und der National Center of Competence in Research (NCCR) TransCure.

Die beiden Transporter gehören zu den so genannten „Solute carrier 16“-Familie (SLC16), die ist verantwortlich für die Lieferung der notwendigen Stoffe im Körper und spielt auch eine wichtige Rolle in der Aufnahme, die Handlung und die Ausscheidung von Medikamenten. Daher MCT1 und MCT4 eignen sich besonders als therapeutische Ziele. Keine Struktur einer SLC16 Laktat-transporter wurde festgelegt und veröffentlicht-bis jetzt. Die Arbeitsgruppe von Dimitrios Fotiadis gelungen, in diesem jetzt. Die Ergebnisse der Studie wurden kürzlich in der Fachzeitschrift „Nature Communications“.

Entdeckung von vielversprechenden binding site

Fotiadis‘ – team veröffentlichte die erste Struktur eines Laktat-transporter der SLC16-Familie (SfMCT), bei hoher Auflösung, die in Bezug auf MCT1 und MCT4. „Basierend auf diesen lange gesuchten Struktur eines proteins die SLC16-Familie, die wir erhalten Einblicke in den molekularen Wirkungsmechanismus dieser Proteine“, sagt Patrick Bosshart von der IBMM und der NFS TransCure, wer ist der erste Autor der Studie. Die Forscher untersuchten auch die transport-Eigenschaften von SfMCT und mögliche Bindungsstellen für Inhibitoren. „Die gelösten Struktur von SfMCT zusammen mit unseren detaillierten transport-Studie kann dazu beitragen, die Struktur-basierte Entwicklung von Medikamenten, die den Gegner MCT1 und MCT4 mit Homologie-Modelle“, sagt Dimitrios Fotiadis, wer ist der Letzte Autor der Studie. Die Tatsache, dass die bindestelle in der gelösten Struktur von SfMCT ist zugänglich von der Außenseite der Zelle (so genannte „outward-open“ Konformation) ist eine wichtige Beobachtung. Diese Bestätigung ist wichtig, aus einer pharmakologischen Perspektive, um Modelle zu generieren von MCT1 und MCT4 basierend auf der Struktur von SfMCT und zum testen von Inhibitoren, die mit Hilfe dieser Modelle.

Die Studie wurde finanziell unterstützt durch den schweizerischen Nationalfonds (SNF) und das National Centre of Competence in Research (NCCR) TransCure, die sich an der Universität Bern.

NCCR TransCure: membrantransport und Krankheiten

Viele wichtige menschliche Krankheiten wie diabetes, Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, Osteoporose, neurodegenerative und psychiatrische Erkrankungen sind im Zusammenhang mit oder basieren auf der Dysfunktion von Membran-Transporter und-Kanäle.

Transporter sind Integrale Membranproteine, die sich bewegen, wichtige Substanzen, wie Nährstoffe, Drogen und anderen Substraten über zelluläre Membranen. Aufgrund Ihrer Bedeutung als zellulärer Torwächter, ein tiefes Verständnis von Ihrer Struktur, Arbeitsweise und Rolle bei Krankheiten ist von grundlegender Bedeutung für Fortschritte in der Grundlagenforschung und für die Entwicklung von neuen therapeutischen Drogen.