Gen-Inaktivierung des PTEN-Laufwerke Krebs Veranlagung

Ein internationales Forschungsteam unter der co-Leitung von der Cleveland Clinic identifiziert haben, warum die Patienten ohne PTEN-Mutationen können noch in den Genuss der hohen Krebs-Risiko im Zusammenhang mit PTEN hamartoma-tumor-Syndrom (PHTS).

In einer neuen Studie veröffentlicht im New England Journal of Medicine, research-team, co-Leitung von Charis Eng, MD, Ph. D., der Cleveland Clinic Genomischen Medizin-Instituts, und Pier Paolo Pandolfi, MD, Ph. D., FRCP, University of Turin, Italien, fand heraus, dass Mutationen der gene WWPI kann eine zusätzliche genetische Treiber von PHTS-assoziierten Krebs.

PHTS Kollektiv bezieht sich auf ein Spektrum von genetischen Erkrankungen, tragen ein erhöhtes Risiko für gutartige Wucherungen und Tumoren (D. H., hamartomas), kognitive und verhaltensbezogene Defizite, makrozephalie und bestimmte Krebsarten, und das ist definiert durch das tragen einer Keimbahn-Mutationen PTEN. Während Keimbahn-Mutationen der tumor-suppressor-gen PTEN sind eine etablierte Ursache von PHTS, etwa 75% der Personen mit typischen klinischen Merkmale gefunden worden, der kein PTEN-Mutationen (sogenannte „Wildtyp“).

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass WWPI Mutationen kann mindestens ein Teil der großer Prozentsatz dieser Patienten sehen wir ohne PTEN-Mutationen“, sagte Dr. Eng. „Wichtig ist, im Gegensatz zu PTEN, WWPI und den zellulären Signalweg reguliert werden druggable Ziele, eine Tatsache, die wichtige Implikationen für die Krebsprävention und-Therapie und kann die Tür öffnen für zukünftige Entwicklung von Medikamenten-Studien.“

In dieser Studie, die Forscher analysierten eine Kohorte von Wildtyp-PTEN-Patienten für wwp1 ausführen-Varianten, wie vorhergehende Studien haben gefunden, dass die Enzym kodiert durch WWPI werden können, überexprimiert und/oder erweitert werden in mehreren Arten von Krebs und hemmt PTEN Funktion und führen zu Tumorwachstum in experimentellen Modellen.

Es wurde festgestellt, dass diese Varianten in einer Familie mit einer Geschichte von oligopolyposis (ein Zustand, gekennzeichnet durch abnorme Wucherungen an den inneren Wänden des Dickdarms und Mastdarms) und der early-onset Darmkrebs, und eine erweiterte Analyse von nicht verwandten Patienten erkannt wwp1 ausführen Keimbahn-Varianten in 4% der Wildtyp-PTEN Personen mit Magen-Darm-oligopolyposis als vorherrschende klinische Funktion. Dies ist bedeutsam, weil oligopolyposis hat lange nicht Kausalität. Darüber hinaus fanden die Forscher, dass Keimbahn-wwp1 ausführen-Varianten waren signifikant angereichert betroffenen Patienten, die von sporadischen Krebsarten, einschließlich Krebserkrankungen im Zusammenhang mit PHTS, insbesondere kolorektalen Adenokarzinom-und Schilddrüsen-Krebs.

Auf einer mechanistischen Ebene, fanden Sie, dass in experimentellen Modellen bestimmte wwp1 ausführen-Varianten führen zu einer abnormalen Aktivierung des WPP1 Enzym hemmt PTEN-Funktion und trägt letztlich zu Krebs Entwicklung und progression durch die Erhöhung der Tumorentstehung.

Obwohl weitere Studien notwendig sind, schließen die Forscher, dass PTEN Wildtyp-Patienten mit Keimbahn-Varianten wwp1 ausführen können, profitieren von der präventiven und/oder therapeutischen Maßnahmen modulieren, dass wwp1 ausführen-PTEN-Achse.

„Diese Ergebnisse sind extrem aufregend, weil Sie implizieren wwp1 ausführen, die die Genese von somatischen Krebserkrankungen mehrerer Histologie sowie beim diktieren Krebs Anfälligkeit auf große, wichtige prognostische und therapeutische Implikationen, da diese Klasse von Enzymen sind druggable und natürlichen verbindungen, die das tun, sind bereits verfügbar“, sagte Dr. Pandolfi.

Dr. Eng ist die erste Vorsitzende des Genomischen Medizin-Instituts und Direktor der Mitte für Personifizierte Genetische Gesundheitswesen. Sie hält die Sondra J. und Stephen R. Hardis Stiftungsprofessur in der Krebs-Genom-Medizin. Dr. Pandolfi ist professor der Krebs-Biologie und Genetik an der Universität von Turin und der Harvard Medical School.