Die Hemmung einer protease könnte die Verbesserung der Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

Wissenschaftler am Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) und dem Centro de Investigaciones Biológicas (CIB) des Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) haben festgestellt, dass die protease MT1-MMP als ein mögliches zukünftiges Ziel für Medikamente zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen (IBD). Die Studie wurde geleitet von Dr. Alicia G Arroyo und wird heute veröffentlicht in EMBO Molecular Medicine. Die Studie zeigt, dass die Hemmung dieser protease könnte die Verbesserung der Behandlung von IBD.

IBD bezieht sich auf eine Gruppe von chronisch-entzündlichen Erkrankungen, fallen in zwei Kategorien: Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Komplikationen im Zusammenhang mit diesen Krankheiten beeinflussen den Darm (Darmverschluss, Nährstoffmangel, etc.) und andere Organe (Erkrankungen der Haut, Gelenke, Augen, Leber und Gallenblase, etc.). Das auftreten von Symptomen ist unberechenbar, und die Krankheit ist gekennzeichnet durch Zeiten der remission und Rückfall. Viele Patienten, die Symptome sind schwer genug, zu verlangen, Krankenhausaufenthalt und chirurgische Eingriffe. Leider gibt es derzeit keine universell wirksame Heilung für IBD.

Während ulcerosa, die intestinalen Blutgefäße doppelte durch Mechanismen sind schlecht verstanden. In der neuen Studie, Dr. Arroyo-team-Mikroskopie-Techniken und 3-D-Bildanalyse zur Charakterisierung dieser Vervielfältigung Ereignisse in einem Maus-Modell der colitis. Diese Werkzeuge ermöglichten es den Wissenschaftlern zu zeigen, dass MT1-MMP exprimiert auf Endothelzellen, die Auskleidung der Blutgefäße, das behindert Ihre Vervielfältigung in den entzündeten Darm, Verringerung der Schweregrad der colitis.

Die Forscher untersuchten auch die zugrunde liegenden Mechanismen der vaskulären Vervielfältigung bei IBD. Das erste Stadium im Schiff der Vervielfältigung ist die Dilatation. Eines der am meisten potente Vasodilatator-Moleküle Stickstoffmonoxid (no), und die Autoren gefunden, dass die katalytische Aktivität von MT1-MMP ist notwendig für die Produktion von Stickoxid.

Zur Untersuchung der Wirkung von MT1-MMP auf Schiff Vervielfältigung in vivo, untersuchten die Wissenschaftler die Blutgefäße die Versorgung der cremaster-Muskel (Abdeckung der Hoden und Hodensack Schnur). Diese Behälter sind zugänglich für eine Analyse durch intravital-Mikroskopie. Mit dieser Technik, CNIC Forscher Cristina Rius festgestellt, dass der cremaster Schiffe von Mäusen, denen MT1-MMP nicht vollständig erweitern in Reaktion auf die Behandlung mit Vasodilatatoren. Ähnliche Ergebnisse wurden gefunden, die in versorgenden Blutgefäße des Darms.

Die Autoren fanden auch, dass MT1-MMP ’schneidet‘ das protein thrombospondin-1 (TSP1), erzeugen einer TSP1-fragment bindet an die Zelle Adhäsion integrin-rezeptor avß3. Das resultierende integrin-Aktivierung löst die Produktion von Stickstoffmonoxid, was zu Vasodilatation und Schiff Vervielfältigung.

Findenes dieses hat mögliche klinische Auswirkungen. „Die Studie zeigt, dass Patienten mit leichter CED haben eine höhere als normale Blutspiegel von TSP1, das könnte ein nützlicher biomarker für die Krankheit,“ sagte Arroyo.

Darüber hinaus wurden erste Autor Sergio Esteban beschrieben, wie das team es geschafft hatte zu „reduzieren Schiff Vervielfältigung in Mäusen mit Kolitis durch Gabe von entweder einem Antikörper, hemmt die MT1-MMP protease-Aktion oder eine TSP1 peptide, die Blöcke TSP1-avß3-Bindung. Dieses Ergebnis legt die MT1-MMP-TSP1-avß3 integrin-Signalweg als neues therapeutisches Ziel, besonders für die weniger schweren Formen von CED.“

Schließlich arbeitete das team mit Fernando Martínez von der CNIC Bioinformatik-Einheit, die auf einem computer-Modell, um vorherzusagen, MT1-MMP cleavage sites in TSP1. Dieses Modell wird verwendet, um Bildschirm für Moleküle in der Lage zu blockieren TSP1 Spaltung.